El plano de la ciudad de Milán con sus calles que salen en forma de radio del Duomo o circundándolo, revela que este ya constituía el centro de la ciudad en la Antigua Roma, denominada Mediolanum. La Basílica de San Ambrosio fue construida en este sitio a comienzos del siglo V, siéndole agregada en 836 una basílica próxima. Cuando el fuego dañó ambos edificios en 1075 fueron reemplazadas por el Duomo.

El comienzo de la construcción: En 1386 el arzobispo, Antonio da Saluzzo, comenzó el nuevo proyecto con un estilo rayonnant gótico tardío, hay en el edificio muchos aspectos insólitos en Italia, que pertenecen a la tradición arquitectónica gótica de Bourges en Francia con dobles naves laterales y una arquería muy alta rematada por ventanales diminutos. Sus arcos tienen capiteles de difícil clasificación. El inicio de la construcción que coincidió con el acceso al poder en Milán de Gian Galeazzo Visconti, primo del obispo, fue entendido como una forma de recompensa a la nobleza y a las clases trabajadoras que habían sido duramente reprimidas por su tiránico predecesor Bernabé Visconti. Antes de que se iniciasen los trabajos de construcción, se demolieron los palacios del Arzobispo, del Ordinari y el Baptisterio de San Esteban en la Primavera, mientras que la antigua iglesia de Santa Maria Maggiore fue usada como cantera de piedra. El entusiasmo por el nuevo e inmenso edificio pronto se extendió entre la población, y el astuto Gian Galeazzo, junto con su primo, el arzobispo, supieron recabar grandes donaciones para el progreso del trabajo. El programa de construcción fue regulado estrictamente por la Fabbrica del Duomo conformado por 300 empleados liderados por el arquitecto jefe Simone da Orsenigo. Galeazzo otorgó a la Fabbrica el uso exclusivo del mármol de la cantera de Candoglia y la eximió de impuestos.